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概述

藥學(xué)上的吹灌封工藝由塑料容器的成型和無菌溶液灌裝系統(tǒng)組成，而塑料容器的成型是采用吹模或真空成模將藥用級聚合物擠壓而成的。聚合物顆粒通過隔熱螺旋擠壓器連續(xù)地加人機(jī)器的料斗中。在擠壓器中聚合物經(jīng)高溫（一般大于160°C） 高壓（350bar以上）被熔化。然后通過模圈和針形裝置擠出形成熔融聚合物兩端開口的軟管，稱為坯料。將它保存在無菌空氣中，無菌空氣由無油壓縮空氣通過無菌過濾器送人坯料的中心部位。坯料由坯料鉗固定在位置上，有些機(jī)器上坯料鉗也用來對其進(jìn)行封底。模具裝置分成兩部分然后移動至坯料上方并靠近在其周圍。通過模型中的真空孔使其成模。成型的塑料用熱刀片將連續(xù)擠出的坯料切斷，然后在模具和灌注上位來回移動。灌裝心軸由一套灌裝針尖組成，它們固定在保護(hù)性的層流中;在灌裝機(jī)器中這是很小的一個區(qū)域，通常在該區(qū)域送人無菌過濾空氣。當(dāng)模具在層流下時，灌裝針放低進(jìn)入部分成型容器的頸部，灌裝液注人容器完成灌裝。心軸隨后回到保護(hù)的層流中，容器由第二套模具裝置封口（頂封），使吹灌封系統(tǒng)中容器形成頸部并密封。整個周期只需幾秒鐘的時間，因此開口容器最小限度地暴露在周圍潔凈的房間或?qū)恿鳝h(huán)境中。模具打開，從周圍多余的聚合物中將灌裝好的容器取出來。然后去除多余的聚合物（通常由特殊的剪切工具進(jìn)行在線處理）。液體制品從儲料罐或容器送料進(jìn)入吹灌封機(jī)器。在接納產(chǎn)品前要用適當(dāng)?shù)姆椒▽Ξa(chǎn)品流動的管路進(jìn)行滅菌，產(chǎn)品用在線滅菌級過濾器進(jìn)行過濾。通常產(chǎn)品流水線上無菌過濾不只一次。

灌裝環(huán)境

無菌吹灌封機(jī)器置于特定的潔凈區(qū)域中，粒徑0.5μm或更大（或相等）的顆粒等級在靜止?fàn)顟B(tài)低要求要達(dá)到

M5.5 （美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)2 0 9 E ）或更高。新一代的吹灌封機(jī)器可以在明顯降低的粒子水平環(huán)境中操作。局部灌裝環(huán)境或?qū)恿鳎懈叩牡燃?，粒?.5μm或更大的顆粒等級低要達(dá)到M3.5 （美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E）。

在機(jī)器靜止?fàn)顟B(tài)下，總顆粒水平應(yīng)該滿足所要求的規(guī)定并用激光粒子計數(shù)器（或其他合適的裝置在規(guī)定的時間間隔內(nèi)進(jìn)行測量以表明一直能符合要求）。但是，操作中可存活的污染程度是重要的。對可存活的污染物進(jìn)行微生物監(jiān)測須與正常動態(tài)活動的常規(guī)生產(chǎn)一致。和傳統(tǒng)的無菌灌裝一樣，潔凈區(qū)域內(nèi)的可存活的污染物應(yīng)該用有效的常規(guī)清潔、消毒方案以及采用由經(jīng)培訓(xùn)人員的潔凈室操作來加以控制。吹灌封技術(shù)有其操作*性，可以使?jié)崈魠^(qū)內(nèi)的人員不必一直在場。但是，操作者需進(jìn)入該區(qū)域啟動機(jī)器并在必要時做一些常規(guī)調(diào)整以維護(hù)機(jī)器。一些歐洲論壇要求，進(jìn)人M5.5 （FS209E） 等級潔凈室穿著潔凈服的標(biāo)準(zhǔn)，同樣也適合較高等級潔凈室M3. 5 的要求。

基于以往的生產(chǎn)操作數(shù)據(jù)，應(yīng)該建立和用文件證明常規(guī)的微生物環(huán)境監(jiān)測程序，以表明其能一直符合規(guī)定，同

時也對整個的趨勢進(jìn)行監(jiān)測。通常潔凈室的監(jiān)測方法包括定量空氣監(jiān)測和表面監(jiān)測。對于提供與長時間操作（暴露時間長達(dá)4 h ）有關(guān)的數(shù)據(jù)，用放置玻璃平板進(jìn)行半定量空氣監(jiān)測是有用的潔凈室內(nèi)可存活污染物的推薦限度（非吹灌封方法所*）。可以引用不同的指導(dǎo)原則，包括現(xiàn)行的美國藥典（U S P ） 和指導(dǎo)編號9 1 /356/EEC文件（對藥品生產(chǎn)商和批發(fā)商的M A C 指導(dǎo)原則1997，附錄1 ） （表1）。應(yīng)根據(jù)操作數(shù)據(jù)和技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定警報和采取行動的級別。

表1 歐洲藥典和美國藥典對潔凈室微生物限度的指導(dǎo)原則

局部灌裝區(qū)層流也應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測。雖然在操作時禁止進(jìn)人這些區(qū)域（也是極其危險的），但仍然需要在靜態(tài)條件下（如在一批產(chǎn)品結(jié)束時）對可存活的和不可存活的污染物進(jìn)行監(jiān)測。在操作過程中安裝遠(yuǎn)程控制手段來取樣也是可行的。

途徑

如上所述，對于無菌的吹灌封方法，容器的灌裝是在無菌過濾空氣的層流中進(jìn)行的。但是，在容器制成和灌裝

之間有一段非常短的時間，此時，開口的容器以坯料的形式轉(zhuǎn)移到灌裝位置，恰好使容器暴露于潔凈室的環(huán)境中。因此，在這段移動的時間里，就有可能使周圍環(huán)境中的污染物進(jìn)人容器。在形成坯料過程中使用的空氣通常是無菌過濾空氣。如果不是這樣，非無菌空氣就可能在坯料形成時進(jìn)人其中。在簡單的實際試驗中可以證明肉湯灌裝單元（總共超過44 0 0 0 ）在高污染的環(huán)境中生產(chǎn)數(shù)日，其結(jié)果仍然是無菌的。為了達(dá)到在通常條件下產(chǎn)生的污染程度，可通過頻繁的人員活動來污染環(huán)境（盡管總體上增加了污染程度）。在用高濃度個體霧化的枯草桿菌孢子人工污染的環(huán)境中進(jìn)行更多的控制研究，在研究中，環(huán)境達(dá)到一定污染程度，會導(dǎo)致肉湯灌裝單元的污染。所以在周圍環(huán)境污染程度為lcfu/m3 時，推斷結(jié)果是污染率應(yīng)控制在4000000 中只有一個單位。

空氣污染物進(jìn)人吹灌封容器屮的途徑可以用六氟化硫（sf6） 示蹤氣體進(jìn)行研究[3]。在試驗中，將已知濃度的示蹤氣體釋放進(jìn)人放有無菌吹灌封機(jī)器的潔凈室內(nèi)。示蹤氣體的濃度在充滿吹灌封灌裝單元后進(jìn)行測量。研究結(jié)論是局部層流空氣可有效地保護(hù)容器。雖然微生物污染物的沉降不是很有代表性，但也是吹灌封容器內(nèi)一些房間空氣的決定性依據(jù)。因此，控制潔凈室環(huán)境污染是非常重要的。對于吹灌封大規(guī)模模擬（肉湯灌裝）的結(jié)果有效地證明了用經(jīng)適當(dāng)配置和驗證的機(jī)器，可以實現(xiàn)高度無菌。但是，為了保持高度無菌，在灌裝環(huán)境中控制微生物污染水平是重要的。

污染

正如用傳統(tǒng)的無菌灌裝一樣，為了符合制藥G M P 要求，在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)減小污染是重要的。原料應(yīng)該具有

高質(zhì)量并進(jìn)行微生物污染檢測。產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的水，應(yīng)該是低生物負(fù)載和高純度的（雖然這種要求依賴于所生產(chǎn)的產(chǎn)品本身特性，但最好使用注射用水）。對于每批產(chǎn)品在不同的生產(chǎn)階段，應(yīng)建立生物負(fù)載的測試方法和記錄。雖然這需視生產(chǎn)工藝而定，但至少應(yīng)包括在任何滅菌過濾前對大量溶液的生物負(fù)載進(jìn)行分析。應(yīng)該限定非滅菌環(huán)境中大量溶液（通常在混合罐內(nèi)）的最長使用時間，以防止生物負(fù)載增加而超過可接受的水平。此階段的生物負(fù)載檢測應(yīng)該對持續(xù)階段最后的樣品進(jìn)行取樣來獲得在惡劣環(huán)境下的數(shù)據(jù)。

為了準(zhǔn)備好生產(chǎn)機(jī)器，尤其是象現(xiàn)場清洗（CIP） 和在線蒸汽滅菌（S I P ）等相關(guān)活動，吹灌封技術(shù)常常會導(dǎo)致相當(dāng)長的機(jī)器停機(jī)時間。為了從完整性和外觀上可以讓人接受正確灌裝容量的藥物劑量，必須對機(jī)器進(jìn)行初始調(diào)整以滿足連續(xù)生產(chǎn)。因此，一旦調(diào)試完成，就有利于進(jìn)行大批量樣品的灌裝。在整個液體制備的所有階段，為了更容易保持低生物負(fù)載，常規(guī)方法是將大量產(chǎn)品用滅菌級過濾器過濾后放在已滅菌的容器中。這些已滅菌的溶液隨后就送料進(jìn)人灌裝機(jī)，這樣不會使微生物水平升高。灌裝機(jī)上靠近灌裝點(diǎn)的部分需要更進(jìn)一步的無菌過濾。可能會在進(jìn)一步過濾前的灌裝階段裝一個取樣裝置。在長時間的批量生產(chǎn)中，這會在過濾最終階段前給出數(shù)據(jù)以確認(rèn)產(chǎn)品的低（或零）生物負(fù)載。 吹灌封容器是用未加工過的高級聚合物粒子制成的，就容器的滅菌而言，已對擠壓工藝的破壞性進(jìn)行了研究，在驗證部分對最近的研究結(jié)果進(jìn)行了討論。聚合物粒子的生物負(fù)載試驗是為了建立生物負(fù)載的底線數(shù)據(jù)。如果加工存儲得當(dāng)，未加工過的聚合物應(yīng)該是低生物負(fù)載的。

設(shè)備維護(hù)與維持
為了在高度可信的無菌條件下生產(chǎn)無菌藥品，由有經(jīng)驗的、經(jīng)過培訓(xùn)的、對技術(shù)和無菌操作了解的人員來操作設(shè)備是至關(guān)重要的。由于技術(shù)的特性，機(jī)器運(yùn)行過程中操作者的干預(yù)是有限制的，但是，吹灌封機(jī)器很復(fù)雜，一些操作者在正常生產(chǎn)中必須時刻在場。為了弄清楚在批量生產(chǎn)中哪些活動是禁止的，哪些是允許的，必須用文件清楚地規(guī)定出來。例如，如果發(fā)生像在滅菌產(chǎn)品通道或在與灌裝區(qū)域直接相鄰的區(qū)域內(nèi)需立即修正的操作錯誤，通常都是被禁止的，因為它們會導(dǎo)致終止批量產(chǎn)品的生產(chǎn)，而像坯料和灌裝容量調(diào)整之類的操作屬于機(jī)器正常操作，是被允許的。雖然應(yīng)該有為這些操作提供文件證明的程序化方法，但它們可能是機(jī)械程序。根據(jù)對所生產(chǎn)產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響，應(yīng)該對操作干預(yù)進(jìn)行分類，只有那些對產(chǎn)品無菌性沒有危險的操作才能在操作中被允許。對于所有的機(jī)器，為了在低限度的操作活動下使機(jī)器運(yùn)行有效，吹灌封機(jī)器必須適當(dāng)維護(hù)。應(yīng)該有一套備有文件證明的保護(hù)性維護(hù)程序，并應(yīng)詳細(xì)說明與所有機(jī)器組成部分和相關(guān)系統(tǒng)以及服務(wù)進(jìn)行維護(hù)相適的次數(shù)。維護(hù)應(yīng)該保證所有活動部分充分潤滑（但不要過度），在常規(guī)間歇中將過量的潤滑劑除去以保持機(jī)器的清潔。活動部分之間的摩擦，尤其是軟管和固定管道部件，可能是吹灌封機(jī)器的一個問題，這樣會引起不希望有的粒子產(chǎn)生和裂縫，從而導(dǎo)致額外的維護(hù)和停機(jī)時間。在固定的時間間隔內(nèi)應(yīng)該對活動部件進(jìn)行檢查以避免磨損，同時要檢查的還應(yīng)包括更換常規(guī)的封條，新舊封條應(yīng)一致。

冷卻系統(tǒng)是容器形成時不可少的部分，它用來冷卻模具。如果可以的話，也可以用來冷卻坯料。冷卻劑雖然不直接和產(chǎn)品通路接觸，但和容器靠得很近，機(jī)器維修需防止冷卻劑的泄漏。冷卻系統(tǒng)易受到微生物污染，通常應(yīng)該將生物負(fù)載量保持可控范圍內(nèi)。冷卻系統(tǒng)應(yīng)該經(jīng)常取樣

并測試生物負(fù)載量以始終滿足預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)。

吹灌封系統(tǒng)的驗證
無菌生產(chǎn)的吹灌封機(jī)器以及相關(guān)的設(shè)備應(yīng)該用衛(wèi)生的產(chǎn)品通路設(shè)計理念來建造，在生產(chǎn)線上用衛(wèi)生閥以及最少

的管路連接以方便現(xiàn)場清洗和滅菌。

1 .現(xiàn)場清洗（CIP）

對于相關(guān)的所有無菌生產(chǎn)中的機(jī)器，所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備現(xiàn)場清洗是很必要的。這通常包括大容量的混合罐、輸送管和吹灌封機(jī)器本身，也可能會包括相關(guān)輸送管上固定的管道。進(jìn)行現(xiàn)場清洗驗證以建立清洗生產(chǎn)設(shè)備的常規(guī)現(xiàn)場清洗方法，這樣可使隨后生產(chǎn)的產(chǎn)品污染物不超過預(yù)定的要求，這些污染物會改變產(chǎn)品的安全性、性質(zhì)、質(zhì)量和純度。通過在最差產(chǎn)品的生產(chǎn)后（由于其溶解度和活性很難將其清除到可接受水平內(nèi)）進(jìn)行清洗驗證來建立現(xiàn)場清洗工藝規(guī)程?，F(xiàn)場清洗效果的判斷方法包括直接對與產(chǎn)品接觸的機(jī)器部件上的擦洗物的分析以及沖洗水的分析。當(dāng)確定好擦洗部位后，需要考慮特定設(shè)備的設(shè)計需要，并且應(yīng)該選擇那些最有可能存在問題的部位進(jìn)行分析（如過濾器外罩或可能引起產(chǎn)品堵塞的部位）

2 .在線蒸汽滅菌（S1P）

在標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)場清洗后，無菌吹灌封機(jī)器需要進(jìn)行在線蒸汽滅菌。在線蒸汽滅菌周期是通過設(shè)置在產(chǎn)品流路上固定

位置的熱電偶來進(jìn)行常規(guī)測量的。進(jìn)行在線蒸汽滅菌周期的驗證以證實在整個設(shè)備中達(dá)到了一致的滅菌溫度，保證系統(tǒng)能被有效地滅菌。對于常規(guī)使用位置驗證應(yīng)該判別是否合適，或者證明固定探頭的位置是否正確。在線蒸汽滅菌的驗證一般需要額外的熱電偶和使用生物指示劑（適于濕熱滅菌）。測試位置應(yīng)當(dāng)包括易于接觸空氣以及冷凝截留的區(qū)域。系統(tǒng)精確的工程輪廓圖可有助于合適的測試部位的確定并為所選擇的測試部位提供文件證明。

3. 無菌灌裝的合格條件

對無菌灌裝合格條件，標(biāo)準(zhǔn)的最合適的方法是用肉湯灌裝方法來確定（或培養(yǎng)基灌裝）。用這種方法，將液體微

生物培養(yǎng)基（通常是最大濃度的通用培養(yǎng)基，如色氨酸大豆肉湯）進(jìn)行灌裝與培養(yǎng)。經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)后，可以檢查其是否受到污染。用這種方法，可以評價灌裝過程中的污染程度。對于吹灌封工藝的肉湯灌裝污染，沒有合適限定的、可以被直接轉(zhuǎn)換成可接收標(biāo)準(zhǔn)的無菌置信水平。盡管認(rèn)為現(xiàn)代的無菌灌裝技術(shù)如吹灌封可以達(dá)到較高的無菌保證水平，而且用肉湯灌裝結(jié)果可以反映出來，并且*技術(shù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，但可接受標(biāo)準(zhǔn)是1/1000的無菌可信水平，雖然如此，但像吹灌封這樣的現(xiàn)代化無菌灌裝技術(shù)可以達(dá)到更高的無菌保證水平（ S A L）。肉湯灌裝應(yīng)該是證明新的吹灌封機(jī)器可使用的主要驗證項目，它在產(chǎn)品生產(chǎn)前進(jìn)行，用來證明其能無菌加工（通常需要成功進(jìn)行三次連續(xù)的肉湯灌裝），并且應(yīng)該在之后規(guī)定的時間間隔內(nèi)進(jìn)行再驗證。

肉湯灌裝應(yīng)該在能代表正常操作的條件下進(jìn)行。如果與常規(guī)方法有差異，只能按挑戰(zhàn)更大的方法進(jìn)行，而不是

更小的。由于吹灌封技術(shù)的自動化水平所限，肉湯灌裝時要通過外加手段來減少容器污染是極其困難的，因此，結(jié)果并不像其他自動化程度低的無菌生產(chǎn)工藝那樣可依賴操作人員進(jìn)行操作調(diào)整。新設(shè)備應(yīng)包括一些背景環(huán)境的監(jiān)測數(shù)據(jù)。在肉湯批量灌裝過程中，獲得環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)是很重要的，它可以以此來證明環(huán)境污染是否在正常水平。在始終具有比常規(guī)批量生產(chǎn)污染水平更低的環(huán)境中得到的肉湯灌裝結(jié)果的正確性才會受到懷疑。批量生產(chǎn)、存儲以及轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)該根據(jù)常規(guī)工藝規(guī)程以及由相同操作員進(jìn)行。機(jī)器應(yīng)像往常那樣清洗和滅菌，盡管通常用過度滅菌周期來進(jìn)行滅菌，但我們應(yīng)該選擇部分滅菌（盡管仍然符合標(biāo)準(zhǔn)滅菌參數(shù)）來作為最差情況。吹灌封單元灌裝的肉湯一般要滿足所有產(chǎn)品可接受的標(biāo)準(zhǔn)，如灌裝體積、壁的厚度、容器完整度和外觀可接受度。在批量生產(chǎn)的開始階段必要的操作人員活動比在生產(chǎn)的其他階段有更多可爭論的操作。當(dāng)機(jī)器安裝調(diào)試及一批產(chǎn)品正式開始生產(chǎn)時，常規(guī)生產(chǎn)的產(chǎn)品由于其灌裝體積、外觀以及其他缺陷常會被廢棄。但是，在肉湯灌裝時，為了證明開始階段的活動并沒有影響產(chǎn)品的無菌狀態(tài)，保留所有開始階段的樣品并進(jìn)行培養(yǎng)是一種很好的習(xí)慣（除了泄漏的產(chǎn)品）。這些樣品應(yīng)該與隨后符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的樣品分開，并貼上相應(yīng)的標(biāo)簽，此外為了獲得更多信息，保留并培養(yǎng)那些肉湯灌裝過程中（排除泄漏產(chǎn)品）的不合格品可能是有用的。這些產(chǎn)品也應(yīng)該與合格產(chǎn)品分開并各自貼簽。雖然這些樣品在正常生產(chǎn)中會被剔除，但這些樣品中發(fā)現(xiàn)的微生物污染可能預(yù)示著一個需要注意的問題。

像常規(guī)生產(chǎn)那樣，在肉湯灌裝過程中，操作人員的活動是必需的。但是，為了證明產(chǎn)品無菌不受影響，多余的

一些活動可包括所有被允許的活動。這些干預(yù)措施應(yīng)該是有計劃的并且要用文件來證明。肉湯灌裝的頻率和數(shù)量必須明確規(guī)定。灌裝數(shù)量通常是根據(jù)檢測微生物污染可接受的低發(fā)生率的統(tǒng)計概率而定的。有關(guān)這方面已出版了表格[4]，但吹灌封操作者必須根據(jù)其特定設(shè)備、常規(guī)產(chǎn)品批量以及操作來決定肉湯灌裝的數(shù)量及頻率。對于高速吹灌封機(jī)器，灌裝常規(guī)產(chǎn)品批量超過100 000單位，與傳統(tǒng)無菌灌裝線相比，這樣的肉湯灌裝批量是相對較大的，也是既可行又合適的。肉湯灌裝單位的內(nèi)表面應(yīng)該潤濕，這樣可保證獲取肉湯中任何可能的污染。這通常在培養(yǎng)前或培養(yǎng)中，通過攪拌和倒置產(chǎn)品來達(dá)到潤濕。培養(yǎng)時間和溫度應(yīng)使常規(guī)分離的大部分肉眼可見的微生物生長可以被檢測到。這可以用接種低濃度藥典規(guī)定的陽性對照來進(jìn)行常規(guī)證明。我們期望通過另外的試驗來證

明，所選的培養(yǎng)時間和溫度會促進(jìn)取自機(jī)器操作環(huán)境中的分離菌生長。制藥吹灌封操作者聯(lián)盟推薦培養(yǎng)條件為在

25?32°C時培養(yǎng)14d。

1998年，制藥吹灌封操作者聯(lián)盟在調(diào)查時將不同吹灌封使用者的肉湯灌裝數(shù)據(jù)匯編成冊。這些結(jié)果以及較新的

數(shù)據(jù)可見表2。

表2 吹灌封系統(tǒng)肉湯灌裝數(shù)據(jù)

部分培養(yǎng)基的灌裝是整個生產(chǎn)批量，單個批量要灌成千上萬支樣品。除了表中的數(shù)字以外，1 500 0 0 0份樣品中只能有1瓶受到污染。很明顯，在通常情況下進(jìn)行非常大量的肉湯灌裝是不切實際的，但是如果生產(chǎn)的是非防腐產(chǎn)品，在可行的條件下，批量產(chǎn)品后不對機(jī)器進(jìn)行清洗和滅菌直接進(jìn)行肉湯灌裝是一種好的方法。在培養(yǎng)基灌裝中假設(shè)其表現(xiàn)出高效性，那么可接受的標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)該根據(jù)實際可達(dá)到的水平來定。在標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量的肉湯灌裝中，灌裝產(chǎn)品發(fā)生任何污染都應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查。在沒有找到原因的情況下，甚至是很低程度的污染，都應(yīng)該考慮機(jī)器是否可重新開始使用。如果在灌裝機(jī)調(diào)整后（改變了滅菌產(chǎn)品的流路或改變了層流），可能對生產(chǎn)能力有所影響，那么也應(yīng)該考慮機(jī)器是否可重新開始使用。

4. 吹灌封容器

吹灌封容器的形成是一個不可少的部分，它由藥用級未加工過的聚合物顆粒來制得。近期研究發(fā)現(xiàn)在用孢子

的高生物負(fù)載進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗時擠出過程有破壞性。測試孢子使用的是干熱滅菌方法中的生物指示劑，枯草桿菌黑

色變種芽孢，它可以耐干熱。用接種了不同水平（2X10?2X 100000個孢子/g）的聚合物進(jìn)行一系列肉湯灌裝，然

后將肉湯灌裝單位按常規(guī)進(jìn)行培養(yǎng)（2 5 ?32°C，14d）。在接種高水平孢子的聚合物樣品中出現(xiàn)了污染。試驗證明了聚合物污染與產(chǎn)品污染的關(guān)系，產(chǎn)品污染不僅與聚合物的污染程度有關(guān)而且還與污染物對干熱滅菌的耐受程度有關(guān)（以D 值來表示）。在與擠出過程相關(guān)的破壞性的充分證據(jù)下，研究也證明了顆粒中孢子的非活性。由于污染物與枯草桿菌孢子相比通常是不耐熱的，未加工過的藥用級聚合物顆粒常規(guī)生物負(fù)載試驗可以檢測到每克聚合物中只有較低的數(shù)量或沒有。使用吹灌封機(jī)器將擠出調(diào)整到擠出物操作溫度的下限進(jìn)行詳細(xì)研究。因此，可以得出這樣的結(jié)論:由于擠出工藝中生物負(fù)載量明顯下降或失活，擠出工藝不易受到污染，這適于灌封容器的無菌成型。這一點(diǎn)可以通過常規(guī)肉湯灌裝數(shù)據(jù)得到進(jìn)一步確認(rèn)。

吹灌封容器的封口是自動進(jìn)行的，灌裝后由頭模裝置封口，它可將坯料頂部封住。容器和封口的完整性通常在灌裝產(chǎn)品去除多余塑料（除邊）后，在灌裝環(huán)境之外通過手工或自動檢漏方法進(jìn)行檢査。為了使產(chǎn)品泄漏最小，準(zhǔn)確校正模具是很重要的。模子非常細(xì)小的錯位可能會造成生產(chǎn)樣品中極細(xì)小的裂縫，常規(guī)方法很難檢測到。因此，正確的定模是至關(guān)重要的，用仔細(xì)而有經(jīng)驗的目檢?？扇菀椎貦z查出來。用細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗可很有效地進(jìn)行容器完整性試驗。用這種方法，無菌肉湯灌裝產(chǎn)品在含有高濃度細(xì)菌挑戰(zhàn)的緩沖液（沒有規(guī)定或指導(dǎo)原則對用哪種微生物有特殊規(guī)定，但使用廠家分離菌或像假單孢菌屬某些種相對小的微生物是合理的）中浸泡一段時（即24h）。然后將產(chǎn)品取出，培養(yǎng)，并檢査挑戰(zhàn)性微生物的生長。沒有生長說明藥瓶以及封口是完整的。雖然在常規(guī)條件下進(jìn)行這種試驗不切實際，但這種方法很靈敏，可能是一種不經(jīng)常使用的有效手段。

5. 過濾

對于產(chǎn)品和空氣的滅菌，在整個吹灌封過程中分別使用親水和親油滅菌級的過濾器。過濾器必須從經(jīng)過認(rèn)可的

供應(yīng)商處購得，并且需要保證符合無菌級別過濾器的法規(guī)要求。通過認(rèn)可就意味著對于過濾器表面在1x107 cfu/cm2低濃度的缺陷短波單胞菌（A T C C 19146） 水溶液挑戰(zhàn)中，過濾器是具有細(xì)菌截留能力的。

脂溶性的過濾器不會直接與樣品接觸，進(jìn)行單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌截留試驗就足夠了。但是，親水性過濾器與樣品直

接接觸時，對于每種樣品，都需要進(jìn)行另外的驗證以證明所選擇的過濾器用于產(chǎn)品滅菌不會改變藥品的安全性、性質(zhì)、劑量、質(zhì)量和純度。為了證明特定的藥物類型進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗不會影響過濾器的有效性，親水性過濾器也要進(jìn)行評價。通過細(xì)菌截留試驗驗證過濾器，這通常是由濾器生產(chǎn)廠家和吹灌封操作人員共同協(xié)商的，并且試驗需要特定的儀器。對于滅菌液體產(chǎn)品的生產(chǎn)，無菌的制藥吹灌封技術(shù)在正確操作和安裝下具有高水平的無菌保證。

結(jié)論

隨著更多專業(yè)技術(shù)的發(fā)展，這項技術(shù)也在不斷地改進(jìn)。然而，為了保持這項技術(shù)可達(dá)到的高標(biāo)準(zhǔn)，對可能的

容器污染途徑和減少這些污染途徑的系統(tǒng)操作的認(rèn)識是很重要的。

參考資料:《制劑技術(shù)百科全書》第二版第二卷，科學(xué)出版社出版